К настоящему времени расшифрованы молекулярно-генетические дефекты большинства заболеваний, относящихся к первой группе иммунодефицитов. Гены, кодирующие ТКИД (тяжелый комбинированный иммунодефицит), связанный с Х-хромосомой (Х-ТКИД), картированы в положении Xql3 (60% случаев).
Выявлены 93 патогенные мутации, распределенные по всему кодирующему региону и часто обнаруживаемые в местах сплайсинга. В большинстве случаев это точечные мутации, нарушающие цитокиновую регуляцию процессов развития и взаимодействия лимфоцитов. К числу подобных нарушений относятся мутации генов, кодирующих общую у-цепь рецепторов ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-7, ИЛ-9, ИЛ-15, ИЛ-21.
Молекулярный фактор патогенеза, связанного с Х-хромосомой ТКИД, — нарушение взаимодействия ИЛ-7 и его рецептора за счет дефектности у-цепи рецептора. Известно, что ИЛ-7, секретируемый стромальными клетками костного мозга и тимуса, служит ростовым фактором для Т- и В-лимфоцитов.
Обнаружено несколько мутантных генов, находящихся в аутосомах и отвечающих за некоторые формы ТКИД: недостаточность АДА, недостаточность Jarius-китзы (Jak3), дефицит ос-цепи рецептора ИЛ-7 (IL-7Ra); мутации генов; которые кодируют белки, активирующие рекомбинацию (RAG-1 и/или RAG-2), Artemis, CD45, полипептидные цепи 8 и комплекса, а также гена протеинтирозинкиназы ZAP-70, связанной с димером комплекса TCR.
В результате генетических дефектов нарушаются процессы дифференцировки и созревания Т- и В-лимфоцитов, что приводит к подавлению большинства иммунных процессов. В зависимости от формы заболевания у больных выявляют уменьшение количества CD4 и/или CD8+ Т-лимфоцитов и уровня циркулирующих иммуноглобулинов.
В других случаях содержание Т-лимфоцитов очень низкое, но В-лимфоциты выявляются в большом количестве, концентрация иммуноглобулинов в сыворотке крови может сохраняться на уровне среднестатистической возрастной нормы или даже превышать ее. У некоторых больных количество Т-лимфоцитов нормальное, однако это могут быть незрелые лимфоциты или даже клетки, подобные тимоцитам.
В этом случае содержание иммуноглобулинов обычно снижено. Описаны случаи, при которых количество Т- и В-лимфоцитов нормальное, но функционально они не активны — не отвечают пролиферацией на стимуляцию фитогемагглютинином и конканавалином А, не реагируют на аллогенные клетки в смешанной культуре лимфоцитов. К таким иммунодефицитам относят разновидности синдрома Оменна, дефицит ДНК-лигазы IV и др. Наконец, встречаются больные с функционально неактивным тимусом, дефектным в отношении выработки гормона тимопоэтина.
В предыдущей классификации приобретенных иммунодефицитов от 1999 г. были выделены пре имущественно Т-клеточные дефекты. Однако возможность существования таких изолированных дефектов в настоящее время подвергается сомнению, так как любое нарушение функции Т-лимфоцитов затрагивает активность В-лимфоцитов, а следовательно, является комбинированным. Тем не менее, при подозрении на изолированный дефицит CD4+ Т-лимфоцитов необходимо выявить и другие критерии:
• уменьшение числа CD4 Т-клеток в крови меньше 300 кл/мкл;
• отсутствие ВИЧ-инфекции;
• исключение цитостатической терапии;
• наличие индикаторных инфекционных заболеваний, вызванных вирусами, грибами, простейшими.
Первый случай изолированного дефицита CD4+ Т-лимфоцитов был описан в 1992 г. у больного криптококковым менингитом и оральным кандидозом при отсутствии ВИЧ-инфекции и сохранении нормального уровня В-лимфоцитов и иммуноглобулинов.
